Science：拯救临床前动物实验，“野”小鼠模型更能预测人类免疫反应

原创 生物探索 2019-08-07 13:44:02

实验室小鼠一直是生物医学研究的支柱，已然成为免疫学领域许多重要发现的工具。但它也有局限，很多在小鼠实验中有效的药物折戟在人体试验中。最近有研究表明，传统的实验室小鼠离自然环境条件太远，不能真实地反映现实生活中的哺乳动物（如人类）的生理机能。研究人员逐渐开始意识到，微生物组等环境因素也可能会产生影响。

图片来源：Nature/Gosia Herba

近日，美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员通过将实验室培养的小鼠（lab mice）的胚胎植入到野生小鼠（wild mice）体内，由此产生了一种名为“wildling”的新小鼠模型。它不仅获得了野生小鼠的微生物和病原体，还保持了实验室小鼠的基因，更适合用于药物研究。在两项临床前研究中，新小鼠模型准确地预测了人体免疫反应，而实验室小鼠却没能做到这一点。该研究由美国国立卫生研究院国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）的科学家所领导，研究结果在线发表在《Science》杂志上。

DOI: 10.1126/science.aaw4361

新型小鼠模型

微生物群是指生活在人体和动物体内外的数万亿微生物，如细菌、真菌和病毒，它们在保持免疫系统健康方面发挥着关键作用。

该研究的资深作者、NIDDK肝病科免疫学科主任Barbara Rehermann博士说：“我们想要创造一种更像在野外发现的小鼠模型。我们的理论基础是，通过与现实世界中不同的微生物接触，野生小鼠和人类的免疫反应以及微生物群可能更为相似。”

Barbara Rehermann

Rehermann和该研究的主要作者、NIDDK博士后研究员Stephan Rosshart长期致力于改善人类复杂疾病的动物模型。2017年，他们领导的研究显示，将野生小鼠的肠道微生物群转移到实验室小鼠体内，可以帮助小鼠在其他致命的流感病毒感染中存活，并对抗结肠直肠癌。

在最新的研究中，研究人员将最常用的实验室小鼠品系（C57BL / 6小鼠）的胚胎移植到雌性野生小鼠体内，然后雌性野生小鼠生下并培育出新小鼠模型。研究人员和他们的合作者比较了新小鼠模型、野生小鼠和实验室小鼠的微生物群。结果发现新小鼠模型获得了野生小鼠的微生物和病原体，它们在肠道、皮肤和阴道中存在的微生物的数量和种类，与野生小鼠非常相似。

“健康的微生物组不仅对免疫系统很重要，对消化、新陈代谢甚至是大脑都很重要。”最近在NIDDK完成研究并将在德国开设新实验室的Rosshart说：“新小鼠模型可以帮助我们更好地了解导致疾病的成因，以及可以保护我们免受疾病影响的因素，从而有益于生物医学研究的许多领域。”

研究人员还测试了新小鼠模型微生物群的稳定性和恢复力。结果发现微生物群在五代中保持稳定，能够抵御环境挑战。例如，当在给予抗生素七天后，实验室小鼠的肠道菌群发生变化并且没有恢复；而新小鼠模型的微生物群完全恢复。此外，当喂食10周高脂肪饮食时，实验室小鼠的微生物群显着改变，并且再也没有回到基线水平；新小鼠模型的微生物群仅在饮食结束后不久发生轻微改变，并且但是不久很快就恢复了。研究人员认为，如果广泛使用新小鼠模型，该模型的稳定性和适应性可以提高生物医学研究的有效性和可重复性。

预测人类免疫反应

除此之外，为了弄清新小鼠模型的临床前动物实验表现，Rosshart的研究小组还选择了两种免疫系统靶向治疗方法，测试了新小鼠模型对人类的免疫反应的预测能力。

新小鼠模型

第一个实验测试了单克隆抗体CD28SA（靶向调节性T细胞）。在1999年发表的原始小鼠研究中，接受治疗的小鼠显示T细胞增殖并抑制了炎症。因此，研究人员认为该抗体可以用于患有自身免疫性疾病或正在接受移植的患者。不幸的是，接受该药物的第一批人类患者的结果却适得其反，试验停止了。当Rosshart和他的团队重复这项研究时，实验室小鼠（C57BL / 6小鼠）显示出此前原始小鼠所获得的相同的阳性反应，而新小鼠模型则显示了和人类一样的炎症反应。

随后，研究小组进行了第二个旨在治疗脓毒症的抗体研究，并看到了类似的结果：实验室小鼠（C57BL / 6小鼠）表现出误导性的阳性结果，而新小鼠模型对治疗作出与人类相似的反应。

因此，Rosshart团队从两项研究中得出结论：用于靶向免疫反应的药物在临床前试验中成功地治疗了实验室小鼠，但最终未能对人类产生治疗效果。在最新的研究中，研究人员使用相同的药物治疗新小鼠模型和实验室小鼠，只在新小鼠模型临床试验中看到了类似人类的反应。

“我们一直在努力寻找缩短早期实验室发现与人类健康进步之间差距的有效方法，新小鼠模型有可能做到这一点。”NIDDK主任Griffin P. Rodgers医师表示，“新小鼠模型通过帮助预测人类免疫反应可以带来重要的发现，从而帮助治疗和预防疾病，并最终改善人类健康。”

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参考资料：

[1]Using a more diverse microbiome, scientists look to create a better lab mouse

[2]'Wildling' mice could help translate results in animal models to results in humans

[3]New model can help translate mice research into human health results

[4]New Mouse Model Predicts Two Clinical Trial Failures in Humans