终止早孕药

 

终止早孕药研究近年取得进展，以抗孕激素合并前列腺素效果最显著，主要谈论抗孕激素或未明类型药物，前列腺素类可参考子宫收缩及引产药部分。早孕维持依靠多因子的生理调节机制，药物终止早孕亦常依靠干扰多个调节因子与机制，不同类型药物各有特点，宜综合分析。如受试物为抗孕激素，应与已抗孕激素米非司酮进行比较，是否在抗孕激素活性和抗糖皮质激素活性之比值方面有一定改进；如受试物为孕激素合成抑制剂，应与埃泼司坦进行比较，是否对卵巢孕激素合成的抑制强于对肾上腺皮质激素合成的抑制；如受试物为前列腺素衍化物或子宫兴奋剂，宜参考子宫收缩及引产新药药效学指导原则进行。常用纯种雌性大白鼠、仓鼠、豚鼠、家兔及猕猴等动物进行实验注明种系及来源，实验及喂养条件等参考女用避孕药。

一、终止大白鼠早孕实验

选用SD大白鼠，雌性220-250g，雄性约300g。每天下午4时按雌与雄2： 1比例合笼，次晨8时进行阴道涂片检查，以发现有精子为妊娠D1。将妊娠大鼠随机分配到药物三个剂量组，阳性对照组（米非司酮或卡前列甲酯PG05），阴性对照组。选经口给药及肌内注射两种给药途径。每组10只，D14解剖检查胎仔死亡吸收及存活数，以死亡吸收数超过50%作为该鼠终止早孕有效计算。按Bliss法测ED₅₀，争取同时测ED₉₀。

二、终止豚鼠早孕实验

成年雌性豚鼠，450-550g，与有生育能力的雄性豚鼠合笼，每日检查阴栓，出现时定为妊娠D1，于D18触诊确定为妊娠时随机分配到药物三个剂量组，阳性对照组、阴性对照组，此时经口（必要时肌内注射）给药，连续观察一周，注意有无流产、出血等，其后解剖观察着床点及胚胎情况，按0-4级判断效果：

级别	效果
0	正常
1	胎仔正常大小，浸软死亡
2	胎仔略小，显著浸软
3	胎仔完全吸收，胎盘减少
4	只余着床点

三、终止猕猴早孕实验

选用成熟猕猴，于生殖活动旺期进行实验，合笼交配出现停经后两周，经猕猴绒毛促性腺激素妊娠试剂或B超检查确定为早孕后口服给药，一个剂量组四只孕猴，连续观察一周有无出血、流产等发生，借助B超、猴绒毛促性腺激素测定和阴道流出物组织学检查判断效果。

四、子宫孕激素受体结合力测定

参考顾芝萍及刘永强等子宫胞浆孕激素受体结合力测定法进行实验，与孕酮及米非司酮比较测定IC₅₀、RBA及Ki。

五、抗孕激素生物活性测定

选用0.5-0. 8kg未成熟雌免，按McGinty法进行实验，以McPhail分级标准检查受试药物单独应用、孕酮单独应用或两者合并用药后，子宫内膜转化程度，判断受试药物的孕激素及抗孕激素活性，与米非司酮进行对比。

六、孕酮生物合成检测

选用体外大鼠黄体组织培养法进行实验，检测药物对孕酮生物合成的影响。

七、蜕膜、绒毛形态学检查

在上列终止早孕实验中，选部分动物于用药后对蜕膜、绒毛进行形态学检查。

八、其它

对抗孕激素和孕酮合成抑制剂类宜相应进行糖皮质激素受体结合，抗糖皮质激素活性及皮质激素生物合成检测，对前列腺素类等有兴奋子宫作用的药物，亦应参考子宫收缩药研究指导原则检查对子宫肌的作用。